A concentração de “proteínas inúteis”, identificada porquê pretexto do envelhecimento e verosímil origem da ELA

Acúmulo de “proteínas lixo”: Células normais (esquerda) e células submetidas ao efeito da proteína tóxica rica em arginina (direita). Neste, as proteínas ribossômicas (virente fluorescente) e o tamanho dos nucléolos (vermelho) aumentam. Crédito: CNIO.

A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença degenerativa. Os neurônios responsáveis ​​pelo movimento começam a morrer e o controle muscular é perdido progressivamente, até um desfecho trágico. Hoje as causas da ELA são desconhecidas e não existe um tratamento eficiente.

Num trabalho publicado em Célula Molecularuma equipe liderada por Oscar Fernández-Capetillodirigente do Grupo de Instabilidade Genômica do Núcleo Vernáculo de Pesquisa do Cancro (CNIO), fornece a primeira evidência de que uma verosímil pretexto do tipo hereditário de ELA – ELA familiar – é o acúmulo nos neurônios motores de “proteínas lixo”, proteínas sem qualquer função que se acumula indevidamente e impede o correto funcionamento da célula.

Especificamente, essas proteínas não funcionais que se acumulam são proteínas ribossômicas, que normalmente constituem os ribossomos, fábricas moleculares responsáveis ​​pela produção de proteínas.

Assim, nascente estudo fornece uma novidade hipótese para compreender a origem da ELA, ao sugerir que esta tem origem semelhante a outro grupo de doenças raras conhecidas porquê ribossomopatias, também associadas a um excesso de proteínas ribossomais não funcionais (no caso da ELA , esse problema está restrito aos neurônios motores).

O novo estudo também abre uma novidade frente em uma dimensão dissemelhante, a pesquisa sobre envelhecimento. Os autores descrevem um novo fator causal no processo de envelhecimento: o estresse nucleolar, concepção que engloba as alterações sofridas pelas organelas chamadas nucléolos, responsáveis ​​pela produção dos ribossomos.

“Em nosso trabalho relatamos um novo padrão que explica porquê o estresse nucleolar induz toxicidade em células animais, e fornecemos evidências diretas de que esse tipo de estresse acelera o envelhecimento em mamíferos”, diz ele. Vanessa Lafargacoautor correspondente do estudo.

Um ‘breu’ que bloqueia o RNA

A maioria dos pacientes com ELA hereditária compartilha mutações em um gene chamado C9ORF72. Esta mutação resulta na produção de proteínas tóxicas – ou peptídeos – ricas no aminoácido arginina. Em trabalhos anteriores, o grupo de Fernández Capetillo deu os primeiros passos para compreender porque é que estes peptídeos são tóxicos. A razão é que estas toxinas aderem ao ADN e ao ARN “porquê breu”, afectando virtualmente todas as reacções na célula que utilizam estes ácidos nucleicos.

O estudo agora publicado em Célula Molecularvigarista Oleksandra Sirozh Uma vez que primeira autora, ela mostra que a toxina tem um efeito particularmente agudo na fabricação de novos ribossomos, fábricas de produção dentro da célula, compostas de RNA e proteínas.

ELA porquê ribosomopatía

Assim, ao não conseguir completar a sua montagem, “a célula acumula um excesso de proteínas ribossomais órfãs, incapazes de formar ribossomos”, explica Fernández Capetillo. “Essas proteínas acabam colapsando os sistemas de limpeza celular, o que acaba levando à morte dos neurônios motores.”

Para os autores, pela primeira vez nascente trabalho sugere uma semelhança entre a pretexto da ELA e outros tipos de doenças conhecidas porquê ribossomopatias, também associadas ao acúmulo de proteínas ribossômicas disfuncionais de forma generalizada em todas as células do corpo humano.

Provável via de tratamento

Com base nesta invenção, o grupo CNIO explorou uma solução. “Uma vez que o problema é o excesso de lixo ribossômico, exploramos estratégias para fazer com que as células produzam menos ribossomos”, explica Fernández-Capetillo. Para inferir eles desligaram com manipulação genética e farmacológica dois dos mecanismos de geração de ribossomos nos tecidos em vitro, provando que, de veste, ao produzir menos “lixo”, a toxicidade é reduzida.

No entanto, Fernández-Capetillo indica que estes resultados devem ser interpretados com cautela: “Estamos nos primeiros passos para ver se podemos dar um ângulo terapêutico a estas descobertas”. Por enquanto, estas experiências indicam simplesmente “a verosímil existência de caminhos que não tinham sido explorados para a procura de tratamentos” contra a ELA. “Devemos encontrar formas de reduzir a produção de ribossomos para que os resíduos sejam reduzidos, mas garantindo um número suficiente para o correto funcionamento das células.”

Uma novidade pretexto do envelhecimento: estresse nucleolar

O nucléolo é o componente celular onde os ribossomos são sintetizados. Nas últimas décadas tem-se observado que uma de suas funções é também detectar situações de estresse na célula, porquê danos no DNA ou falta de nutrientes. O estresse nucleolar pode findar alterando a produção de proteínas, e seus gatilhos são uma dimensão de pesquisa muito ativa.

No trabalho agora publicado em Célula Molecular Os autores geraram animais que expressam a toxina encontrada em pacientes com ELA em todo o corpo, o que induziu poderoso estresse nucleolar. Mas os investigadores também observaram inesperadamente que estes animais envelheciam muito rapidamente.

‘Proteínas lixo’ aceleram o envelhecimento

Com base em estudos anteriores, verificaram que esse envelhecimento também se devia ao acúmulo de proteínas ribossômicas não funcionais: assim, quando os animais receberam um medicamento que reduz a taxa de produção de ribossomos, sua expectativa de vida dobrou.

Houve especulação sobre a relação entre estresse nucleolar e envelhecimento, mas uma relação causal não foi demonstrada. Levante trabalho “é a primeira evidência experimental que mostra que a geração de estresse nucleolar acelera o envelhecimento em um mamífero adulto”, diz Fernández Capetillo.

O trabalho foi cofinanciado pelo Ministério da Ciência, Inovação e Universidades, fundos FEDER da União Europeia, a Associação Espanhola contra o Cancro e a Instauração “la”. Caixa”em confederação com a Instauração Francisco Luzón.

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