Entre 4.000 e 4.500 pessoas têm esclerose lateral amiotrófica na Espanha, segundo dados da Sociedade Espanhola de Neurologia. Mais conhecida porquê ELA, neste doença degenerativa com prognóstico infalível Os neurônios responsáveis pelo movimento começam a morrer e o controle muscular é progressivamente perdido.
Atualmente, suas causas são desconhecidas e não existe tratamento eficiente. Um estudo publicado hoje na revista Célula Molecular fornece o primeira evidência de que uma verosímil justificação do tipo hereditário de ELA É o acúmulo de “proteínas inúteis” nos neurônios motores. Estes não têm função e se acumulam de forma inadequada, o que impede o correto funcionamento da célula.
Nesta doença degenerativa com prognóstico infalível, os neurônios responsáveis pelo movimento começam a morrer e o controle muscular é progressivamente perdido.
A equipe, liderada por Oscar Fernández-Capetillodirector do Grupo de Instabilidade Genômica do Núcleo Vernáculo de Pesquisa do Cancro (CNIO), observou porquê essas proteínas não funcionais que se acumulam são ribossômicas [normalmente constituyen los ribosomas, una especia de factorías moleculares encargadas de la producción de proteínas].
Assim, levante trabalho fornece uma novidade hipótese para compreender a origem desta doença. Isso sugere que tem um início semelhante a outro grupo de doenças raras publicado porquê ribosomopatías, também associado ao excesso de proteínas ribossômicas não funcionais. Só que, no caso da ELA, esse problema se restringe ao neurônios motores.
“Esperamos que esta invenção sirva para colocar sobre a mesa um novo mecanismo que ajude a compreender os problemas moleculares por trás de patologias porquê a ELA, e talvez também num contexto mais extenso de envelhecimento”, explica Fernández-Capetillo ao SINC.
“E, a longo prazo, gostaríamos de prosseguir a nossa investigação para a procura de soluções terapêuticas específicas que visem resolver o problema da concentração de proteínas disfuncionais”, acrescenta.
Esperamos que esta invenção sirva para colocar sobre a mesa um novo mecanismo que ajude a compreender os problemas moleculares por trás de patologias porquê a ELA.
Óscar Fernández-Capetillo, líder do estudo (CNIO)
Morte de neurônios motores
A maioria dos pacientes com ELA hereditária compartilha mutações em um gene chamado C9ORF72. Esta mutação resulta na produção de proteínas tóxicas – ou peptídeos – ricas no aminoácido arginina. Em trabalhos anteriores, o grupo de Fernández Capetillo deu os primeiros passos para compreender porque é que estes peptídeos são tóxicos.
A razão é que estas toxinas aderem ao ADN e ao ARN “porquê pez”, afectando virtualmente todas as reacções na célula que utilizam estes ácidos nucleicos.
O novo estudo, com Oleksandra Sirozh Uma vez que primeira autora, ela mostra que a toxina tem um efeito particularmente agudo na fabricação de novos ribossomos, fábricas de produção dentro da célula, compostas de RNA e proteínas. Ao não conseguir completar sua montagem, a célula acumula excesso de proteínas ribossômicas órfãs, incapazes de formar ribossomos.
As proteínas ribossômicas são muito abundantes, o que faz com que elas saturem os sistemas de limpeza celular e, em última estudo, levam à morte dos neurônios motores.
Oscar Fernández-Capetillo
“Assim, os componentes dessas estruturas ficam armazenados na célula. A desvantagem suplementar é que as proteínas ribossômicas são muito abundantes, o que faz com que elas saturem os sistemas de limpeza celular e, em última estudo, levam à morte dos neurônios motores”, diz Fernández Capetillo.
Entenda o problema e encontre soluções
Com base nessa invenção, a equipe investigou uma solução. “Uma vez que entendemos que o problema é o acúmulo de proteínas ribossômicas disfuncionais, existem duas soluções óbvias: reduzir sua produção ou promover sua limpeza”, diz Fernández-Capetillo.
“Exploramos o primeiro e vimos que limitar a produção de proteínas ribossômicas alivia a toxicidade das mutações associadas à ELA, tanto nas células quanto nos animais”, continua.
Limitar a produção destas proteínas alivia a toxicidade das mutações associadas à ELA, tanto em células porquê em animais, segundo os autores.
Para conseguir isso, eles desligaram manipulação genética e farmacológica dois dos mecanismos de geração de ribossomos nos tecidos em vitro e verificaram que, ao produzir menos “lixo”, a toxicidade é reduzida.
No entanto, Fernández-Capetillo salienta que estas conclusões devem ser interpretadas com cautela: “Neste momento são estudos básicos de biologia e não devem ser apresentados porquê um novo tratamento iminente. “Queremos simplesmente fornecer novas ideias para possíveis estratégias terapêuticas que não foram exploradas”.
Uma novidade justificação do envelhecimento
Os novos resultados também abrem uma novidade frente em uma superfície dissemelhante, a pesquisa sobre envelhecimento. Os autores descrevem um novo fator causal desse processo: o estresse nucleolar, concepção que engloba as alterações sofridas pelas organelas chamadas nucléolos, responsáveis pela produção dos ribossomos.
“Conseguimos um novo padrão que explica porquê o estresse nucleolar induz toxicidade em células animais e fornecemos evidências diretas de que esse tipo de estresse acelera o envelhecimento em mamíferos”, diz ele. Vanessa Lafargacoautor do trabalho.
A equipa salienta que estas conclusões devem ser interpretadas com cautela, uma vez que não têm de ser vistas porquê um novo tratamento iminente.
O nucléolo é o componente celular onde os ribossomos são sintetizados. Nas últimas décadas tem-se observado que uma de suas funções é também detectar situações de estresse na célula, porquê danos no DNA ou falta de nutrientes. O estresse nucleolar pode perfazer alterando a produção de proteínas.
No presente cláusula, os autores geraram animais que expressam por todo o corpo a toxina encontrada em pacientes com ELA, que induziu poderoso estresse nucleolar. Mas os cientistas também observaram inesperadamente que estes animais envelheciam muito rapidamente.
Proteínas ‘lixo’ aceleram esse processo
Com base em estudos anteriores, verificaram que esse envelhecimento também se devia ao acúmulo de proteínas ribossômicas não funcionais: assim, quando os animais receberam um medicamento que reduz a taxa de produção de ribossomos, sua expectativa de vida dobrou.
Houve especulação sobre a relação entre estresse nucleolar e envelhecimento, mas uma relação causal não foi demonstrada. Leste trabalho “é a primeira evidência experimental que mostra que a geração de estresse nucleolar acelera o envelhecimento em um mamífero adulto”, conclui Fernández Capetillo.
Referência:
Oleksandra Sirozh e outros. “O estresse nucleolar causado por peptídeos ricos em arginina desencadeia uma ribossomopatia e acelera o envelhecimento em camundongos”. Célula Molecular (2024)