O uso da IA para agilizar a invenção de medicamentos está explodindo. Os investigadores estão a implementar modelos de aprendizagem automática para os ajudar a identificar moléculas, entre milhares de milhões de opções, que possam ter as propriedades que procuram para desenvolver novos medicamentos.
Mas há tantas variáveis a considerar — desde o preço dos materiais até ao risco de um tanto passar mal — que, mesmo quando os cientistas utilizam a IA, tarar os custos de sintetizar os melhores candidatos não é uma tarefa fácil.
A miríade de desafios envolvidos na identificação das melhores e mais económicas moléculas a testar é uma das razões pelas quais os novos medicamentos demoram tanto tempo a desenvolver, muito uma vez que um dos principais impulsionadores dos elevados preços dos medicamentos sujeitos a receita médica.
Para ajudar os cientistas a fazer escolhas conscientes dos custos, os pesquisadores do MIT desenvolveram uma estrutura algorítmica para identificar maquinalmente os candidatos moleculares ideais, o que minimiza o dispêndio sintético e, ao mesmo tempo, maximiza a verosimilhança de os candidatos terem as propriedades desejadas. O algoritmo também identifica os materiais e as etapas experimentais necessárias para sintetizar essas moléculas.
Sua estrutura quantitativa, conhecida uma vez que Synthesis Planning and Rewards-based Route Optimization Workflow (SPARROW), considera os custos de sintetizar um lote de moléculas de uma só vez, uma vez que vários candidatos muitas vezes podem ser derivados de alguns dos mesmos compostos químicos.
Ou por outra, esta abordagem unificada conquista informações importantes sobre design molecular, previsão de propriedades e planejamento de síntese de repositórios online e ferramentas de IA amplamente utilizadas.
Além de ajudar as empresas farmacêuticas a desenredar novos medicamentos de forma mais eficiente, o SPARROW poderia ser utilizado em aplicações uma vez que a invenção de novos produtos agroquímicos ou a invenção de materiais especializados para a eletrónica orgânica.
“A seleção de compostos é uma arte no momento – e às vezes é uma arte de muito sucesso. Mas uma vez que temos todos esses outros modelos e ferramentas preditivas que nos fornecem informações sobre uma vez que as moléculas podem funcionar e uma vez que podem ser sintetizadas, podemos e devemos usar essas informações para orientar as decisões que tomamos”, diz Connor Coley, da Classe de 1957 Professor assistente de desenvolvimento de curso nos departamentos de Engenharia Química e Engenharia Elétrica e Ciência da Computação do MIT, e responsável sênior de um cláusula sobre SPARROW.
Coley é escoltado no cláusula pela autora principal Jenna Fromer SM ’24. A pesquisa aparece hoje em Ciência Computacional da Natureza.
Considerações de dispêndio complexas
Num patente sentido, se um pesquisador deve sintetizar e testar uma determinada molécula resume-se a uma questão de dispêndio sintético versus valor da experiência. No entanto, prescrever dispêndio ou valor são problemas difíceis por si só.
Por exemplo, um experimento pode exigir materiais caros ou pode apresentar um cimo risco de fracasso. Do lado do valor, pode-se considerar quão útil seria saber as propriedades desta molécula ou se essas previsões carregam um proeminente nível de incerteza.
Ao mesmo tempo, as empresas farmacêuticas utilizam cada vez mais a síntese em lote para melhorar a eficiência. Em vez de testar moléculas uma de cada vez, eles usam combinações de blocos químicos para testar vários candidatos ao mesmo tempo. No entanto, isto significa que todas as reações químicas devem exigir as mesmas condições experimentais. Isso torna a estimativa de dispêndio e valor ainda mais desafiadora.
O SPARROW enfrenta leste repto considerando os compostos intermediários partilhados envolvidos na síntese de moléculas e incorporando essa informação na sua função dispêndio versus valor.
“Quando você pensa neste jogo de otimização de projetar um lote de moléculas, o dispêndio de somar uma novidade estrutura depende das moléculas que você já escolheu”, diz Coley.
A estrutura também considera coisas uma vez que os custos dos materiais iniciais, o número de reações envolvidas em cada rota sintética e a verosimilhança de essas reações serem bem-sucedidas na primeira tentativa.
Para utilizar o SPARROW, um pesquisador fornece um conjunto de compostos moleculares que está pensando em testar e uma definição das propriedades que espera encontrar.
A partir daí, o SPARROW coleta informações sobre as moléculas e suas vias sintéticas e depois avalia o valor de cada uma delas em relação ao dispêndio de sintetizar um lote de candidatos. Ele seleciona maquinalmente o melhor subconjunto de candidatos que atendem aos critérios do usuário e encontra as rotas sintéticas mais econômicas para esses compostos.
“Ele faz toda essa otimização em uma única lanço, para que possa realmente conquistar todos esses objetivos concorrentes simultaneamente”, diz Fromer.
Uma estrutura versátil
O SPARROW é único porque pode incorporar estruturas moleculares que foram projetadas manualmente por humanos, aquelas que existem em catálogos virtuais ou moléculas nunca antes vistas que foram inventadas por modelos generativos de IA.
“Temos todas essas diferentes fontes de ideias. Secção do apelo do SPARROW é que você pode pegar todas essas ideias e colocá-las em condições de paridade”, acrescenta Coley.
Os pesquisadores avaliaram o SPARROW aplicando-o em três estudos de caso. Os estudos de caso, baseados em problemas do mundo real enfrentados pelos químicos, foram concebidos para testar a capacidade do SPARROW de encontrar planos de síntese rentáveis enquanto trabalha com uma ampla gama de moléculas de ingressão.
Eles descobriram que o SPARROW capturou efetivamente os custos marginais da síntese em lote e identificou etapas experimentais comuns e produtos químicos intermediários. Ou por outra, poderia ser ampliado para mourejar com centenas de potenciais candidatos moleculares.
“Na comunidade de aprendizagem de máquina para química, existem tantos modelos que funcionam muito para retrossíntese ou previsão de propriedades moleculares, por exemplo, mas uma vez que podemos realmente usá-los? Nossa estrutura visa trazer à tona o valor deste trabalho anterior. Ao fabricar o SPARROW, esperamos poder orientar outros pesquisadores a pensar sobre a seleção negativa de compostos usando suas próprias funções de dispêndio e utilidade”, diz Fromer.
No porvir, os pesquisadores querem incorporar dificuldade suplementar ao SPARROW. Por exemplo, eles gostariam de permitir que o algoritmo considerasse que o valor do teste de um constituído pode nem sempre ser jacente. Eles também querem incluir mais elementos da química paralela na sua função dispêndio versus valor.
“O trabalho de Fromer e Coley alinha melhor a tomada de decisões algorítmicas às realidades práticas da síntese química. Quando algoritmos de projeto computacional existentes são usados, o trabalho de prescrever a melhor forma de sintetizar o conjunto de projetos é deixado para o químico medicinal, resultando em escolhas menos ideais e trabalho extra para o químico medicinal”, diz Patrick Riley, vice-presidente sênior de produtos artificiais. lucidez da Relay Therapeutics, que não esteve envolvido nesta pesquisa. “Oriente cláusula mostra um caminho de princípios para incluir a consideração da síntese conjunta, que espero resultar em designs algorítmicos de maior qualidade e mais aceitos.”
“Identificar quais compostos sintetizar de uma forma que equilibre cuidadosamente o tempo, o dispêndio e o potencial para progredir em direção às metas e, ao mesmo tempo, fornecer novas informações úteis é uma das tarefas mais desafiadoras para as equipes de invenção de medicamentos. A abordagem SPARROW de Fromer e Coley faz isso de forma eficiente e automatizada, fornecendo uma utensílio útil para equipes de química medicinal humana e dando passos importantes em direção a abordagens totalmente autônomas para a invenção de medicamentos”, acrescenta John Chodera, químico computacional do Memorial Sloan Kettering Cancer. Center, que não esteve envolvido neste trabalho.
Esta pesquisa foi apoiada, em segmento, pelo Programa de Invenção Molecular Acelerada da DARPA, pelo Office of Naval Research e pela National Science Foundation.